¿QUÉ ES LA INMUNOLOGÍA?

La Inmunología es la ciencia que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica de un organismo. Estos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de sustancias extrañas y su destrucción.

Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

	Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.
	Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

Factores solubles:

	Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
	Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de consecuencias:

	lisis directa del microorganismo
	quimiotaxis sobre fagocitos
	recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llamaopsonización)
	la activación del complemento controla también la reacción de inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la célula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:

	Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.
	Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
	Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

b)  Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na⁺, que pueden provocar la lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la liberación de una variedad de sustancias

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles fisiológicos son:

	intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor
	favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
	favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis):

1.2.3.2    El sistema de inmunidad adaptativa o específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

unión a fagocitos.

En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve resumen de ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de cara al estudio con más detalle que emprenderemos más tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.

La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:

	la activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
	opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis;
	neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema específico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecífico son "encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.

Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específicoque les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.

Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.

La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos, reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).

Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se demostraría b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica

	La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que estámediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo.
	Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en contacto con una célula "enferma".
	El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten algunos rasgos estructurales.
	Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility Complex").
	Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas MHC), lo que provoca su expansión clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

	linfocitos T citototóxicos o matadores (TC);
	linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);

Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad específica celular: destruyen células del propio organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones distintos de T_C, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las de los Ac.

Cada clon de T_C está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De esta forma, el T_C entra en estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende a reducir la diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos T_C y B.

Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el T_H la producción de IFN-gamma y delinfocinas, que activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión entre el sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo sistema de inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez más complejos y perfectos).

Los linfocitos T_H juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema innato de inmunidad intervienen en la activación de la respuesta inmune específica (adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de las células fagocíticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes específicas:

	Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
	Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.
	Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas.
	Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías porhipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
	Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios).